Los investigadores del UT Southwestern Medical Center han identificado un compuesto que elimina selectivamente las células cancerosas y al mismo tiempo preserva las células inmunitarias en una forma de muerte celular conocida como ferroptosis. Los hallazgos, publicados en Science Translational Medicine, podrían conducir a nuevos tratamientos para una amplia variedad de tipos de cáncer, afirman los autores del estudio.
Daolin Tang, MD, Ph.D, Profesor de Cirugía en UT Southwestern, quien codirigió el estudio con Rui Kang, MD, Ph.D, Profesora asociada de Cirugía en UT Southwestern. Dres. Tang y Kang son miembros del Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons.
Hace poco más de una década, investigadores de otros lugares descubrieron la ferroptosis, un tipo de muerte celular caracterizada por una acumulación de grandes cantidades de hierro y una peroxidación lipídica descontrolada. Debido a que algunos tipos de cáncer desarrollan resistencia a los medicamentos de quimioterapia, encontrar formas de provocar la ferroptosis rápidamente se convirtió en el foco de una importante investigación sobre el cáncer, explicó el Dr. Tang.
La mayoría de estos esfuerzos se centraron en inhibir una enzima antioxidante llamada GPX4, un represor maestro de la ferroptosis. Sin embargo, dijo el Dr. Tang, los compuestos inhibidores de GPX4 identificados hasta ahora no solo indujeron ferroptosis en células cancerosas sino también en una variedad de tipos de células inmunes, causando efectos secundarios en animales de laboratorio y al mismo tiempo obstaculizando la respuesta anticancerígena natural del sistema inmunológico.
En busca de un compuesto que se dirija a GPX4 sólo en las células cancerosas, los Dres. Tang, Kang y sus colegas examinaron más de 4.200 compuestos de la biblioteca de medicamentos de una compañía farmacéutica, dosificando células de cáncer de páncreas humano que crecían en placas de Petri. Estos experimentos encontraron que un compuesto llamado N6F11 no solo reducía la cantidad de GPX4 presente en las células, sino que también causaba fácilmente que estas células murieran por ferroptosis. Casi la mitad de las células murieron en 12 horas. Los investigadores obtuvieron resultados similares cuando administraron dosis de N6F11 a otros tipos de células cancerosas, incluidas las de vejiga, mama y cuello uterino.
Experimentos adicionales mostraron que N6F11 se une a otra proteína llamada TRIM25, que regula la cantidad de GPX4 y otras proteínas y es especialmente abundante en las células cancerosas. Esa unión hace que TRIM25 marque GPX4 con ubiquitina, una proteína que dirige GPX4 a los vertederos de basura celular donde se degrada. Sin GPX4, las células mueren por ferroptosis.
Pruebas adicionales en modelos de ratón con cáncer de páncreas mostraron que el N6F11 no sólo detuvo virtualmente la progresión del cáncer, dijo el Dr. Tang, sino que también parecía no ser tóxico para los tejidos o células sanos. Los efectos secundarios inmunoinhibidores observados en investigaciones anteriores centradas en la inhibición de GPX4 estuvieron ausentes con N6F11. En la siguiente fase, los investigadores administraron a los animales una combinación de N6F11 y un tratamiento contra el cáncer conocido como inhibidor de puntos de control inmunológico que se usa comúnmente en los pacientes. Esta combinación mejoró significativamente sus tasas de supervivencia en comparación con los ratones que recibieron cualquiera de los tratamientos por separado.
Las investigaciones futuras se centrarán en convertir el N6F11 en un fármaco viable, un proceso que podría llevar varios años, así como en buscar medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para aquellos que actúen de manera similar al N6F11, lo que requeriría menos tiempo y dinero. Dijo el Dr. Tang.
Otros investigadores de la UTSW que contribuyeron a este estudio son Zhuan Zhou, Ph.D., profesor asistente de dermatología, y Chunhua Yu, MD, Ph.D., director del laboratorio Tang.
