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Prevenir la leucemia evitando que los glóbulos deshonestos se hagan cargo

A medida que envejecemos, muchos de nosotros adquirimos mutaciones que hacen que algunas de nuestras células madre sanguíneas se multipliquen más rápido que otras, formando sus propias poblaciones distintas o “clones”. Esto se conoce como hematopoyesis clonal. En algunos casos, un solo clon originado por una sola célula madre genéticamente alterada o mutada puede expandirse hasta constituir el 30% de las células sanguíneas de una persona.

Si ese clon “rebelde” adquiere más mutaciones, puede provocar una mielodisplasia, una rara enfermedad de la sangre, y a su vez una leucemia. El laboratorio del Dr. Leonard Zon, director del programa de Investigación con Células Madre del Hospital Infantil de Boston, se preguntaba si estas poblaciones rebeldes podrían cortarse de raíz, evitando que se iniciara una leucemia potencialmente mortal.

De ser así, podría ayudar tanto a los adultos que desarrollan hematopoyesis clonal a medida que envejecen como a los niños con diversos trastornos sanguíneos como el síndrome de Shwachman-Diamond, la deficiencia de GATA2 o el trastorno plaquetario familiar RUNX1, en el que la hematopoyesis clonal puede desarrollarse en la infancia.

Es probable que ciertas poblaciones de células madre lleguen a dominar -y, en última instancia, a convertirse en cancerosas- porque obtienen algún tipo de ventaja a través de una mutación genética. O, como podría haber dicho Charles Darwin, se vuelven más “aptas”. ¿Pero cómo?

Ahí es donde el equipo de Zon, dirigido por Serine Avagyan y el doctor Jonathan Henninger, ahora en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica, recurrió al pez cebra. El pez cebra, una de las herramientas favoritas del laboratorio de Zon, es fácil de criar y sus embriones son translúcidos. Esta cualidad de transparencia permite a los científicos observar el desarrollo de las células sanguíneas en tiempo real y los efectos de diferentes mutaciones genéticas.

Una vez que se encuentra un gen errante, los científicos pueden probar múltiples fármacos a escala masiva, simplemente añadiéndolos al agua de los peces. Hasta la fecha, Zon atribuye al pez cebra la revelación de cuatro fármacos diferentes que han entrado en ensayos clínicos para el melanoma, la anemia de Diamond-Blackfan y el carcinoma adenoide quístico, así como un fármaco para mejorar los trasplantes de sangre del cordón umbilical.

La instalación de peces cebra en el Boston Children’s (foto: KC Cohen)

En este caso, el equipo de Zon utilizó un modelo de pez cebra llamado Zebrabow en el que diferentes colores sirven como “códigos de barras” de la identidad de una célula. En el pez cebra normal, las células madre de la sangre son de múltiples colores, lo que indica su diversidad. Utilizando CRISPR, el equipo introdujo en el pez embrionario diferentes mutaciones que se encuentran en la hematopoyesis clonal humana. A continuación, observaron si un color de célula madre se convertía en dominante, lo que indicaba que una población rebelde de células sanguíneas se había afianzado.

Efectivamente, algunas mutaciones, como la del gen asxl1, hicieron que una población de células madre sanguíneas -y un solo color de célula- se volviera dominante en el pez cebra. Los investigadores fueron más allá y examinaron los genes que activaban los distintos tipos de células sanguíneas.

Los glóbulos blancos maduros con mutaciones que causan la hematopoyesis clonal activaron una serie de genes inflamatorios. Por el contrario, las células madre sanguíneas mutadas activaban genes antiinflamatorios y producían moléculas antiinflamatorias, protegiéndose a sí mismas contra la inflamación. Cuando el equipo eliminó uno de estos genes protectores, el nr4a1, ese clon mutante perdió su ventaja de aptitud y se volvió menos dominante.

Zon y Avagyan creen que eliminar ese factor de resistencia podría conducir a estrategias para detener la hematopoyesis clonal. De ser así, se podría detener la leucemia en su fase más temprana.

Para ello, Zon y sus colegas planean buscar un fármaco de molécula pequeña que se dirija a nr4a1 o a factores antiinflamatorios relacionados. Ese sería un primer paso hacia un ensayo clínico destinado a reducir el riesgo de leucemia en personas con hematopoyesis clonal y mutaciones de alto riesgo. Si el equipo tiene éxito, el medicamento se sumaría al arsenal de fármacos que el laboratorio ha descubierto para pacientes con trastornos sanguíneos y cáncer, gracias al pez cebra.

El estudio actual aparece hoy en la revista Science.

Más información: Boston Children’s Hospital

One thought on “Prevenir la leucemia evitando que los glóbulos deshonestos se hagan cargo

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